香港簡約型消毒器
對除菌過濾器進行完整性檢測，是指過濾器在液體潤濕的狀態下，對其進行的一項物理檢測。雖然本項檢測不能被認為是驗證研究，尤其在使用水等參考流體進行過濾器潤濕時（如果采用實際產品（料液）作為潤濕流體，需要完成該種條件下完整性數值與參比流體（如水）潤濕的完整性數值的關聯，這個關聯過程，也是一項驗證研究），但是，因為前述的微生物截留實驗本身對GMP級的生產場地和擬用于正式生產中的過濾器，

詳細介紹

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顆粒物之外，液體過濾器還可能是其他污染的來源，如內毒素、有機碳或易氧化物?？赡艿膩碓窗ū砻婊钚詣?、潤濕劑、塑料元件生產中的添加劑、生產過程碎片殘留和結構材料。
　　通過濾出液的檢查，可以很好地監測過濾器的生產過程，是過濾器生產商對每批過濾器均應當進行的檢測。過濾器的使用者，在完成zui初產品選擇時，需要考慮進行這樣的檢測，作為評估過濾器質量的依據之一，在日常的生產使用中，對過濾器進行預沖洗可以降低顆粒物和污染物的水平，也可以作為完整性檢測之前的潤濕過程的一部分來完成。
　　液體過濾器安全性
　　為無菌藥品除菌過濾選擇過濾器的重點之一是評估濾材和過濾裝置的安全性，以確認其是否會危害藥品。過濾器生產商應當提供過濾器元件來源和毒性資料，包括動物源的元件的來源。過濾器不應對被過濾流體釋放有毒物質。過濾器生產商應按照法定方法對過濾器的安全進行鑒定。檢測結果通常應成為過濾器“驗證指南”的一部分。對該資料的審核和確認，也是過濾器使用者應當進行的供應商審計工作之一。
　　問：什么是除菌過濾器驗證時需要考慮的zui差條件？
　　答：因為除菌過濾器在制藥行業有廣泛的使用，所以同樣型號、制式的過濾器產品，可能應用于不同的產品、不同的工藝點和/或同樣產品的不同工藝點。在按照法規要求進行各項工藝驗證時，除了應當關注工藝驗證的各項原則外，在產品分組和驗證條件的選擇上需要考慮“zui差條件”（worstcase）。
　　生產中的zui差條件是指接近標準操作規程（SOP）規定的上限或下限的操作條件或操作條件組合，產品和工藝在該種情況下失敗幾率高于理想操作條件。評估工藝參數和生產中的zui差條件后，選擇相應的參數和條件進行工藝驗證，將覆蓋今后日常生產中可能遇到的各種情況，使工藝驗證代表性得到提高。
　　另一方面，如果可以證明，產品家族中的某個或某幾個可以代表zui差條件，那么選擇其進行工藝驗證，就可以代表整個產品家族，減小驗證的工作量和成本。

　　小結
　　縱觀國內外藥品監管法規的發展，我們不難發現，在化的大背景之下，藥品注冊和GMP監管，在各國、各區域之間的“協調*”（harmonization）和互認，已經是不爭的發展趨勢。歐盟、美國和日本，在藥品注冊領域，*成立了注冊協調互認機構——ICH，其發布的各種指南，已經擁有了的影響力；致力于GMP標準協調*的合作組織——PIC/S，其指南文件的影響力，也早就超出了歐洲的范圍。
　　中國作為經濟快速增長的發展中國家，一方面由于生活水平的迅速提高，人們對藥品安全性這樣的基本健康保健問題，將很快達到與西方發達國家*的認識水平，任何短視的、忽視安全性的做法，都不會被市場所*認可；另一方面，眾多優秀的中國制藥企業，已經擁有了在市場中逐鹿的愿望和能力，那么符合監管法規的要求，就成為進入市場的*道門檻。
液體除菌過濾的風險管理與驗證隨著2010版GMP的頒布和進一步實施，無菌藥品生產中“除菌過濾工藝”的風險管理和驗證受到制藥行業的*關注。除菌過濾器提供商提供的《標準驗證指南》（ValidationGuide）為過濾器的驗證提供標準，包括實驗室條件下進行的測試數據和標準值。例如：過濾器耐受滅菌的時間和次數、過濾器耐受的zui高溫度和zui大壓差、化學兼容性；過濾器溶出物和生物安全性測試，以及該條件下細菌挑戰測試和完整性測試參數等。

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過濾工藝評估：通過驗證服務調查問卷，客戶溝通甚至現場拜訪，需要*了解客戶工藝流程，包括溶劑性質（例如水基的、酸、堿、有機的）、過濾時間、工藝壓差、工藝流速、工藝溫度和過濾器設計規范，實驗室根據具體的情況，再結合過濾器本身的一些特性，模擬縮小化的工藝流程，這些流程需要與實際工藝流程相符或者更為惡劣，確保細菌截留實驗*按照或者更高于實際工藝制定。
細菌培養和篩選：細菌截留試驗采用缺陷假單胞菌（Brevundimonasdiminuta,ATCC19146），要求通過光學顯微鏡或者掃描電鏡觀察，直徑為0.3-0.4微米,長度為0.6-1.0微米，且呈單分散狀態，這些重要特性需每次進行觀察和篩選，以免對截留試驗造成影響。
膜片準備：根據PDA26號報告，至少應該選擇3個批號濾膜，且需有一個批號的濾膜靠近該膜片的zui小臨界值。并且在進行細菌挑戰前和后，這些膜片應進行完整性測試，數值需符合或超出濾芯廠家給出的判定值，zui終將結果記錄于報告中。表1是3M中國有限公司為某國內藥廠做的驗證服務記錄的相關數據，包含了細菌截留前和后的完整性數據，且都符合濾芯廠家給出的參考值。
環境要求：為了消除周圍環境菌的影響，避免對后期的分析造成干擾，試驗要求在專門的微生物潔凈室內（class100000）進行，具體的整個試驗過程需要在*中進行，且整個潔凈間需要定期進行消毒。
除菌過濾濾芯選擇
目前液體除菌濾芯主要有聚醚砜膜（PES）濾芯（圖2），尼龍膜（Nylon）濾芯（圖3），聚偏氟乙烯膜（PVDF）濾芯，聚四氟乙烯膜（PTFE）濾芯等。濾膜又分親水膜和疏水膜，對于部分有機相溶劑料液，需要根據實際要求采用疏水膜過濾濾芯。在除菌濾芯的選擇上，藥廠主要根據濾芯供應商*或者依賴某個品牌。其實除菌濾芯選擇主要是由以下幾個因素決定的，這也再次論證了濾芯驗證服務的重要性。

通過實驗結果的闡述和分析，需要對此次細菌驗證實驗進行總結。3M中國有限公司提供的細菌截留實驗報告中會呈現三條總結，以下為某細菌截留實驗報告總結。
1.某公司使用3M除菌濾芯（如LifeASSURE?PDAPDA020F50JA）進行某藥液的除菌過濾。試驗在3M中國過濾驗證服務中心進行，本報告闡述了在模擬生產工藝條件下細菌挑戰試驗的測試結果。
2.當缺陷性假單胞菌的挑戰濃度高于107CFU/cm2時，所有測試膜片的濾出液全部無菌，測試結果符合判定標準。
3.某公司在某藥液生產中使用LifeASSURE?PDAPDA020F50JA濾芯進行除菌過濾，可以去除高水平負荷的缺陷性假單胞菌（ATCC19146）。
關于消毒技術規范?生活飲用水消毒效果鑒定中飲水過濾器除菌試驗：
1）試驗分組
①試驗組。申請消毒產品衛生許可證時，按使用說明書規定的zui大流量,測定其對大腸桿菌的除菌效果。
②陽性對照組,以未經消毒的試驗菌污染水樣進行活菌培養計數;
③陰性對照組,以試驗所用同批次未經使用的培養基進行培養,觀察有無細菌生長。
2）操作程序
①配制試驗菌污染水樣。
②取 2 份試驗菌污染水樣,進行大腸桿菌活菌計數(陽性對照組)。
③按過濾器產品規定的zui大流量,將試驗菌污染水樣分段通過飲水過濾除菌裝置。按規定過濾的水量,用無菌三角瓶分段采集:初始、1/4、2/4、3/4、4/4 等各段流出的水樣(不需加中和劑)。
④對過濾后各段水樣,分別取 100ML、10ML、1ML各 2 份,進行大腸桿菌活菌培養計數。
⑤將未接種大腸桿菌的試驗用同批培養基平板 2 個,置培養箱中培養(陰性對照組)。
⑥試驗重復 3 次。
3）結果評價
當陽性對照組平均含菌量在 5×`10^4` CFU/100 ML～5×`10^5` CFU/100 ML。陰性對照組均無菌生長時。在3次試驗所有流量段水樣中大腸桿菌下降至 0/100 ML 時，可判為實驗室試驗中飲水消毒效果合格。若陽性對照組和陰性對照組含菌量未達上述要求,應尋找原因,糾正后重做試驗。
關于消毒技術規范?生活飲用水消毒效果鑒定中飲水過濾器除菌試驗：
1）試驗分組
①試驗組。申請消毒產品衛生許可證時，按使用說明書規定的zui大流量,測定其對大腸桿菌的除菌效果。
②陽性對照組,以未經消毒的試驗菌污染水樣進行活菌培養計數;
③陰性對照組,以試驗所用同批次未經使用的培養基進行培養,觀察有無細菌生長。
2）操作程序
①配制試驗菌污染水樣。
②取 2 份試驗菌污染水樣,進行大腸桿菌活菌計數(陽性對照組)。
③按過濾器產品規定的zui大流量,將試驗菌污染水樣分段通過飲水過濾除菌裝置。按規定過濾的水量,用無菌三角瓶分段采集:初始、1/4、2/4、3/4、4/4 等各段流出的水樣(不需加中和劑)。
④對過濾后各段水樣,分別取 100ML、10ML、1ML各 2 份,進行大腸桿菌活菌培養計數。
⑤將未接種大腸桿菌的試驗用同批培養基平板 2 個,置培養箱中培養(陰性對照組)。
⑥試驗重復 3 次。
3）結果評價
當陽性對照組平均含菌量在 5×`10^4` CFU/100 ML～5×`10^5` CFU/100 ML。陰性對照組均無菌生長時。在3次試驗所有流量段水樣中大腸桿菌下降至 0/100 ML 時，可判為實驗室試驗中飲水消毒效果合格。若陽性對照組和陰性對照組含菌量未達上述要求,應尋找原因,糾正后重做試驗。
藥液過濾器的孔徑怎樣選擇
在凍干制劑的生產中，利用細菌不能通過致密小孔濾材的原理，過濾除去工藝過程中使用的氣體或液體中微生物的方法。主要應用于熱不穩定的藥品溶液或原料的除菌。
配制好的藥液需要使用適當孔徑的過濾器進行過濾，以去除藥液總的雜質和細菌。通常的藥液過濾采用兩級以上不同孔徑的過濾器串聯過濾。在實際生產過程中，通常采用不同孔徑的濾器對藥液分級過濾，有時還需要脫炭處理，去除熱原物質，zui后通過一個孔徑為0.22μm的微孔過濾器對藥液過濾除菌。藥液過濾時，要特別注意確認除菌過濾器的孔徑及其在生產過程中完整性，即除菌過濾器濾膜要進行氣泡點試驗，試驗合格后使用。