海南省藥物結構確認及雜質分析-中科院CMA
*廣州化學研究所分析測試中心
1 引言
隨著公眾和媒體對藥物安全性的日益關注, 控制藥物中的雜質已成為藥品質量控制中的重要問題.人用藥品注冊技術要求協調會(ICH)已經制定了與雜質控制相關的切實可行的指導原則[1], 其基本理念已經逐步被社會接受. 目前, 英國藥典(BP)、歐洲藥典(EP)和美國藥典(USP)均在附錄中設有專門的雜質檢查通則[2~4]; 中國藥典(ChP)二部從ChP(2005)開始, 附錄中開始設有“藥物雜質研究指導原則”[5]; 2005 年國家食品*發布了《化學藥物雜質研究的技術指導原則》[6]; 之后, 不僅在新藥審評過程中, 在國家藥典會組織的歷次藥品標準提高行動計劃中及中國藥品生物制品檢定所(中檢所)組織的歷次全國評價性抽驗工作中, 對藥品中的雜質評價都予以高度重視, *地促進了藥品質量的提高. ChP(2010)是對國內近10 年來雜質研究成果的集中展示. 本文從雜質控制理念和雜質分析技術兩方面, 綜述了國內化學藥品雜質控制的現狀, 并就今后的發展提出自己的觀點.
2 雜質控制理念的變遷
藥品中的雜質通常被定義為“影響藥物純度的物質”, 按其來源可分為工藝雜質(合成起始物、中間體、副產物等)和降解雜質兩類. 追溯人們對藥品中雜質控制理念的變遷, 可概括為三個主要階段: 純度控制、限度控制和雜質譜控制早期的藥物質量控制主要基于容量法、分光光度法等經典的化學分析方法, 對雜質的控制主要是通過對藥品的純度控制間接實現的. BP 是具有悠久歷史且較有代表性的藥典. Johnson CA[7]撰文綜述了1986 年前20~30 年間BP 的一般質控策略及新分析方法(HPLC、GC)對BP 的影響. 雖然BP(1980)已經提出了有關物質(related substances)的概念, 但此期間對藥品質量的控制主要為對藥品純度的控制.進入20 世紀90 年代, 伴隨著色譜分析技術的飛速發展, 對化學藥品中的雜質分析成為當時藥品質控分析研究的主流. 在藥品質量控制理念方面,BP(1988)已明確, “與已知雜質相比, 對藥品中的未知(潛在)雜質的控制更為重要; 在良好的藥品生產條件下, 藥品中不應當出現性質未知和量不可控的雜質”.從BP(1988)起, 歷版的BP 逐漸增加了對各類化學藥品有關物質的檢查; BP(1998)是藥物雜質控制的重要“分水嶺”, 該版藥典在附錄中*增加了有關物質
和殘留溶劑檢查通則, 增加了雜質控制指導原則; 同時在各論中對化學藥品的已知雜質給出了具體的名稱、分子式和結構式, 并通過“已知雜質”、“任意單個雜質”和“總雜質”實現對化學藥品中雜質的控制; 標志著對藥品中雜質的“限度控制”理念已經成熟.ChP(2000)和ChP(2005)均遵循該“限度控制”理念控制化學藥品中的雜質.進入21 世紀, 伴隨著人們對藥品中的雜質特性,特別是生物學特性的深入了解, 發現不同的雜質可能具有*不同的生理活性, 如β-內酰胺抗生素中的微量聚合物雜質可能導致過敏反應, “致突變雜質”與其他雜質相比對人體的危害更大, 因此藥品的雜質 “限度控制”理念存在明顯缺陷. 藥品中的諸雜質的種類與含量被總稱為雜質譜(impurity profiles) [8].理想的控制理念應是針對藥品中的每一個雜質, 依據其生理活性逐一制定其質控限度. 1997 年, Görög S等[9]撰文較詳細地闡述了利用雜質譜控制藥品中雜質的策略, 并以甲哌地強龍(mazipredone)為例, 提出了利用色譜(TLC、HPLC、GC)、光譜(UV、NMR)和聯用技術(HPLC-PDA, GC-MS, HPLC-MS)組合分
析藥品雜質譜的方法. 之后, 藥品“雜質譜控制”的理念逐漸形成. ChP(2010)中的部分化學藥品已開始嘗試利用雜質譜控制的理念進行雜質控制.
3 雜質譜控制的關鍵技術
由雜質譜控制的理念可知, 實現雜質譜控制的關鍵包括: 藥品中的所有雜質被有效的分離, 每一個
雜質的來源與結構已知, 每一個雜質的生理活性清楚, 且質控分析方法具有良好的粗放性(ruggedness).涉及的科學問題可概括為: 復雜體系樣本的分離分析、微量組分的結構分析和微量組分的毒性評價三方面問題.
3.1 復雜體系樣本的分離分析
在雜質譜分析中, 藥品中的雜質按其屬性常被分為無機雜質、揮發性雜質和有機雜質(有關物質)三
類, 其基本的分析策略如圖1 所示. 對無機雜質, 雖然采用ICP-MS 分析化學藥品中殘留的各類陽離子,采用離子色譜分析藥品中的陰離子的技術已相對成熟, 但目前國內對化學藥品中無機雜質的控制仍相對簡單. 對揮發性雜質, 目前的焦點是殘留溶劑分析.ICH在“3C雜質: 殘留溶劑的指導原則”[10]中將藥品生產和純化過程中常用的69 種有機溶劑按照其對人體和環境的危害程度分為4 類: *類為人體致癌物、疑似的人體致癌物或能對環境造成公害者, 應避免使用; 第二類為能導致動物非遺傳毒性致癌或可能導致其他不可逆毒性反應的試劑, 應限制使用; 第三類為在藥物中以一般量存在時對人體無害的低毒性溶劑; 第四類為沒有足夠毒性資料的溶劑, 并逐一制定了限度, 其基本理念已經被各國接受. ChP(2005)已對殘留溶劑檢查做出了重大調整, 包括: 殘留溶劑的控制種類和限度與ICH *; 根據具體品種的生產工藝確定控制對象; *采用頂空毛細管氣相色譜法進行檢測. 而在有機雜質分析方面, 如何按照QbD(quality by design)的指導思想[11]建立有效的分析方法并保證分析方法的耐用性[12]則是雜質譜分析的
關鍵.3.1.1 殘留溶劑分析的現狀藥品中的殘留溶劑隨生產中使用的有機溶劑的不同而改變, 所以不同企業生產的同種藥品的殘留溶劑不盡相同, 這就使得殘留溶劑分析具有其*的不確定性. 按ICH 的指導原則, 只有在藥品生產中使用過的溶劑才有必要進行檢查, 即實際工作中需
要根據生產工藝來決定檢查哪些殘留溶劑, 但企業出于保密或其他原因, 提供的生產工藝有時并不完整甚至不真實. 如果僅據此確定殘留溶劑的控制對象, 可能會造成誤檢或漏檢. USP和EP目前的殘留溶劑檢查法要求采用多個方法,
逐一篩查藥品中是否含有一類/二類溶劑, 方法十分繁瑣.中檢所為配合ChP(2005)的修訂, 從2003 年起探討殘留溶劑分析的較好方案. 通過對有機溶劑在不同極性色譜柱中保留規律的探討, 確立了通過非極性色譜柱和極性色譜柱兩個色譜系統, 以溶劑的保留值為定性指標, 在統一的色譜條件下通過二次試驗, 或將非極性色譜柱系統和極性色譜柱系統通過“”型管連接, 通過一次實驗就可以完成對藥品中殘留溶劑的快速篩查方法[13, 14]. 該方法構成了
ChP(2005)和ChP(2010)附錄殘留溶劑檢查法的基礎.利用氣相色譜-質譜聯用(GC-MS)和氣相色譜-紅外光譜聯用(GC-FTIR)建立了分析藥品中殘留溶劑的定性知識庫, 質譜和紅外光譜互為補充, 相互驗證, 可以準確確證需要進一步定性的殘留溶劑[15]. 而以溶劑化參數(solvation parameter model)為基礎的殘留溶劑測定方法優化知識庫, 利用計算機輔助優化, 可以實現對較好色譜條件的快速選擇與優化[16]. 針對國內對藥品殘留溶劑的測定已經成為常規要求, 而基層檢驗實驗室全面掌握殘留溶劑測定中的各種難題解決方法仍有一定困難的現狀, 中檢所正在已建立的各類知識庫(圖2)的基礎上, 建立殘留溶劑分析專家系統.在ChP(2010)中, 根據國內殘留溶劑分析研究的進展和基層實驗室的現狀, 化學原料藥在各論項下,已要求按其生產工藝制定嚴格的殘留溶劑檢查方法,并對檢測方案進行了調整: 首先根據雜質峰的保留值對樣品中存在的殘留溶劑進行定性, 再根據檢出對象采用了標準加入法對檢出的溶劑進行定量[17].例如*鈉, 雖然標準中要求控制11 種殘留溶劑, 但如實際測中只檢測到丙酮一種溶劑, 則只需對丙酮進行定量即可. 上述措施使得ChP(2010)對殘留溶劑的控不僅在控制理念, 且在控制方法上均達到了*水平.目前對殘留溶劑測定方法的研究主要集中在改進進樣方式、提高檢測靈敏度和實現快速準確分析等方面. Branlt[18] 等采用一種全揮發技術(fullevaporation technique)直接測定固體樣品的殘留溶劑,并且可以克服基質效應; 而在提高檢測靈敏度方面,頂空固相微萃取技術已經成為殘留溶劑分析中的另一種選擇[19]; 而將頂空進樣技術和快速氣相色譜-質譜聯用技術結合, 以低分離度色譜圖的保留時間與相應溶劑的質核比為指標, 可以實現快速、準確分析藥品中的殘留溶劑之目的[20]; 此外, 還可采用流量-調節技術[21]、Flash GC 技術[22]和低熱質量(LTM)柱溫箱[23]等方法提高檢測速度.
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