在實現“雜質譜控制"的三個必需關鍵技術中,對微量雜質組分的毒性評價是較薄弱的環節. 按ICH的規定[1], 當化學原料藥中的雜質含量大于0.15%時,應當對其限度的合理性進行評估（qualification）. 當缺乏足夠的生物學實驗數據時, 定量結構性質/活性相關（QSPR/QSAR）分析方法可以用來初步評價、預測化合物的危險性
廣州市藥物結構確認及雜質分析-CMA資質
廣州市藥物結構確認及雜質分析-CMA資質
在實現“雜質譜控制”的三個必需關鍵技術中,對微量雜質組分的毒性評價是薄弱的環節. 按ICH的規定[1], 當化學原料藥中的雜質含量大于0.15%時,應當對其限度的合理性進行評估(qualification). 當缺乏足夠的生物學實驗數據時, 定量結構性質/活性相關(QSPR/QSAR)分析方法可以用來初步評價、預測化合物的危險性. 國內的結構-毒性的關系研究主要集中在對環境污染物的研究. 如應用電拓撲狀態指數(electrotopological state indices, E-state indices)預測有機污染物的理化性質和毒理學性質[73]; 采用原子類型電拓撲指數(ETSIAT)為結構描述子, 研究脂肪醇毒性的定量構效關系(QSAR)[74]; 應用理論線性溶劑化能關系(TLSER)模型探討35 種有機磷酸酯類(OP)化合物的結構及其對家蠅急性毒性的關系[75], 應用基因表達式編程探討88 種醛類化合物分子結構與大鼠急性毒性的定量構效關系[76]; 周魯等對*類抗生素[77]、喹諾酮類藥物[78]的定量構動關系(QSPR)進行了探討; 這些研究方法對探討微量雜質組分的毒性評價具有重要的借鑒作用. 甘慧等綜述了幾類代表性化合物結構產生反應性代謝產物的情況,包括苯醌亞胺、噻吩環、氮翁離子、環氧化物、硫脲等, 試圖從代謝角度揭示藥物分子結構與藥物毒性之間的關系[79]; 林葉新等對苯甲酸等14 種食品防腐劑及叔丁基對苯二酚等6 種食品抗氧化劑的大鼠急性經口毒性[Log(LD50)]與其化學結構的關系進行了探討[80];提示對藥品中雜質組分的毒性評價已經引起關注.但如何將對雜質組分的毒性評價與雜質的質控限度
相關聯-危險度評估的研究尚較少見. 毒理學關注閾值(threshold of toxicological concern, TTC)原則作為一項新的危險度評價原則, 已相繼被多個組織認可和采納,并成功應用于評價食物中低水平暴露的化學物質和調味料等物質的毒理學安全性[81]. 應用TTC 決策樹評估藥物雜質組分的危險度, 有望幫助制定出更合理的雜質質控限度.近年來, 斑馬魚作為一種新的優秀模式動物已受到愈來愈多的關注, 已被廣泛地用于胚胎發育學、基礎醫學和藥學領域的研究. 利用斑馬魚進行藥物毒理學評價具有*的*性[82~84]; 不僅可以進行藥物急性毒性、亞急性毒性、慢性毒性的研究, 還可以評估藥品的靶器官毒性及毒性機制[85, 86]. 目前, 中檢所正在與中國醫學*醫藥生物技術研究所合作, 利用斑馬魚的胚胎毒性模型, 通過與藥物活性成分毒性的比較, 評價藥物雜質組分的危害性, 并已取得進展.
儀器名稱及型號：超導脈沖付里葉變換核磁共振譜儀
廣州市藥物結構確認及雜質分析-CMA資質
德國 Bruker DRX-400
溶劑：CDCl3
碳原子 序號 | 化學位移d(ppm) | 多重性 | 碳原 子數 | 備注 |
樟腦樣品 批號 Yz1408019 | 樟腦標準品 批號 110747-201008 |
A | 9.3 | 9.3 | q | 1 | 10位CH3 |
B | 19.2 | 19.2 | q | 1 | 9位CH3 |
C | 19.8 | 19.8 | q | 1 | 8位CH3 |
D | 27.1 | 27.1 | t | 1 | 5位CH2 |
E | 29.9 | 29.9 | t | 1 | 6位CH2 |
F | 43.1 | 43.1 | d | 1 | 4位CH |
G | 43.3 | 43.3 | t | 1 | 3位CH2 |
H | 46.8 | 46.8 | s | 1 | 1位C |
I | 57.7 | 57.7 | s | 1 | 7位C |
J | 219.8 | 219.8 | s | 1 | 2位C=O |
附表3
核磁共振譜數據及解析
儀器名稱及型號：超導脈沖付里葉變換核磁共振波譜儀
德國 Bruker DRX-400
樣品名稱：樟腦樣品（批號為：Yz1408019）
溶劑：CDCl3
序號 | dC | 碳原子數 | DEPT碳型 | dH | COSY相關峰 | HMBC相關峰 碳與氫 |
1 | 46.8 | 1 | C | | | H3, H5, H6, H8, H9, H10 |
2 | 219.8 | 1 | C=O | | | H4, H10 |
3 | 43.3 | 1 | CH2 | 1.85(1H, d, 18) 2.36(1H, dt, 18, 4) | H3 H3, H4 | H5 |
4 | 43.1 | 1 | CH | 2.09(1H, dd, 4) | H3, H5 | H3,H5, H6, H8, H9 |
5 | 27.1 | 1 | CH2 | 1.35(1H, m, 8.8, 3.2) 1.95(1H, m, 4) | H5, H6 H4, H5, H6 | H3, H6 |
6 | 29.9 | 1 | CH2 | 1.39(1H, dd, 9.2,4.4) 1.68(1H, dd, 13.2, 3.6) | H5, H6 H5, H6 | H4, H5, H10 |
7 | 57.7 | 1 | C | | | H4, H6 H8, H9, H10 |
8 | 19.8 | 1 | CH3 | | H9 | H9 |
9 | 19.2 | 1 | CH3 | | H8 | H8 |
10 | 9.3 | 1 | CH3 | | | |
